JAK Inhibitor: การรักษาโรคไขข้ออักเสบ

Mechanism of Action of JAK Inhibitors (พฤศจิกายน 2024)

สารยับยั้ง JAK (Janus kinase) เป็นยาประเภทหนึ่งที่ใช้รักษาโรคไขข้ออักเสบ ตัวยับยั้ง JAK ตัวแรก Xeljanz (tofacitinib citrate) ได้รับการอนุมัติจาก FDA เมื่อวันที่ 6 พฤศจิกายน 2012 คนอื่น ๆ กำลังอยู่ในการพัฒนา วิวัฒนาการของสารยับยั้ง JAK ในการรักษาโรคไขข้ออักเสบเกิดขึ้นที่ส้นเท้าของความก้าวหน้าในด้านภูมิคุ้มกันวิทยาและชีววิทยาโมเลกุลซึ่งนำไปสู่การพัฒนายาชีวภาพ มาสำรวจบทบาทของ JAK inhibitors ในระบบภูมิคุ้มกันและในการจัดการโรคไขข้ออักเสบ

Cytokines อธิบาย

คนส่วนใหญ่ที่มีโรคไขข้ออักเสบ (และโรคอักเสบอื่น ๆ) อาจไม่คุ้นเคยกับคำศัพท์ทางการแพทย์ไซโตไคน์ก่อนที่ยาชีวภาพตัวแรก Enbrel (etanercept) ได้รับการอนุมัติในปี 1998 เพื่อให้เข้าใจว่ายาเสพติดทางชีวภาพทำงานอย่างไร หลักสูตรภูมิคุ้มกันวิทยา

ผู้ป่วยได้เรียนรู้ว่าไซโตไคน์เป็นโปรตีนที่ผลิตโดยเซลล์และมีส่วนร่วมในการควบคุมการตอบสนองการอักเสบ ไซโตไคน์มีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันเพื่อควบคุมการตอบสนองของร่างกายต่อโรคและการติดเชื้อ - และเพื่อเป็นสื่อกลางในกระบวนการเซลล์ปกติในร่างกาย ไซโตไคน์ยังเกี่ยวข้องกับการตอบสนองภูมิต้านทานผิดปกติด้วยเช่นกัน ไซโตไคน์มีหลายประเภทด้วยกัน

ยาชีวภาพถูกสร้างขึ้นเพื่อขัดขวางการทำงานของไซโตไคน์ (เช่นยับยั้งหรือบล็อก TNF (ปัจจัยการตายของเนื้อร้ายเนื้องอก) และ interleukins หลายชนิด (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) เพื่อยับยั้ง สัญญาณที่สองที่จำเป็นสำหรับการเปิดใช้งาน T-cell และทำให้หมดสิ้นไป B-cells ในขณะที่ยาชีวภาพต่าง ๆ มีเป้าหมายที่แตกต่างกันภายในระบบภูมิคุ้มกันเป้าหมายก็เหมือนกัน - เพื่อทำให้โมเลกุล proinflammatory ที่เปียกชื้นลดลง

ยาโมเลกุลขนาดเล็กสำหรับโรคไขข้ออักเสบ

ตัวยับยั้ง JAK ไม่จัดอยู่ในประเภทยาชีวภาพ แต่มันถูกจัดอยู่ในประเภทโมเลกุลขนาดเล็ก DMARD (ยาต้านโรคไขข้อแก้ไข) เป้าหมายของสารยับยั้ง JAK คือเส้นทาง JAK ซึ่งเป็นเส้นทางการส่งสัญญาณที่อยู่ภายในเซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคไขข้ออักเสบ โดยเฉพาะ JAKs (Janus kinases) เป็นเอ็นไซม์ภายในเซลล์ (นั่นคือไคโตเลสโปรตีนไซโตพลาสซึมโปรตีนไซโตพลาสซึม) ที่ส่งสัญญาณจากตัวรับไซโตไคน์หลายตัวไปยังนิวเคลียสของเซลล์

มีรายงานมากกว่า 500 kinases ในมนุษย์ "kinome" และพวกเขาถูกแบ่งออกเป็นแปดครอบครัว JAKs อยู่ในตระกูลไคเนสโปรตีนไทโรซีน - ครอบครัวที่มีสมาชิก 90 คน ตระกูล Janus kinase (JAK) ประกอบด้วย TYK2, JAK1, JAK2 และ JAK3

เมื่อนักวิจัยได้ตระหนักถึงบทบาทที่สำคัญของ JAKs ในการส่งสัญญาณไซโตไคน์พวกเขากลายเป็นจุดสนใจของการศึกษาทางคลินิก Tofacitinib เป็นตัวยับยั้ง JAK ตัวแรกที่ได้รับการทดสอบทางคลินิกและได้รับการรับรองสำหรับโรคไขข้ออักเสบ Tofacitinib ซึ่งผลิตโดยไฟเซอร์อิงค์ยับยั้ง JAK3 และ JAK1 และ JAK2 ในระดับที่น้อยกว่า Tofacitinib ไม่มีผลต่อ TYK2 อย่างมีนัยสำคัญ

Tofacitinib - ยับยั้ง JAK แรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคไขข้ออักเสบ

Tofacitinib (ชื่อแบรนด์ Xeljanz) ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาผู้ที่เป็นโรคไขข้ออักเสบในระดับปานกลางถึงรุนแรงซึ่งมีการตอบสนองไม่เพียงพอหรือมีอาการแพ้ยา methotrexate Xeljanz เป็นยารับประทานซึ่งมีให้ในรูปแบบเม็ด 5 มก. วันละสองครั้ง มันอาจจะมีหรือไม่มีอาหาร นอกจากนี้ยังมีขนาด 11 มก. วันละครั้งที่เรียกว่า Xeljanz-XR (ขยายเพิ่มเติม) Xeljanz สามารถใช้คนเดียว (เช่นใช้เป็นยาเดี่ยว) หรือสามารถใช้ร่วมกับ methotrexate หรือ DMARDs ที่ไม่ใช่ทางชีววิทยาอื่น ๆ ไม่ควรใช้ Xeljanz กับยาชีวภาพ

ความปลอดภัยของยาเสพติดยับยั้ง JAK

เมื่อประเมินความปลอดภัยเกี่ยวกับ Xeljanz (tofacitinib) นักวิจัยสรุปว่ามันเปรียบได้กับยาชีวภาพ มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นของการติดเชื้อ, ความผิดปกติที่อาจเกิดขึ้นกับการทดสอบการทำงานของตับและศักยภาพของ neutropenia (ระดับนิวโทรฟิลต่ำ, เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่ง), ไขมันในเลือดสูง (ไขมันในเลือดสูงหรือไขมันในเลือด) การใช้ tofacitinib จำเป็นต้องมีคำเตือนในกล่องดำเป็นส่วนหนึ่งของการอนุมัติและการติดฉลากของ tofacitinib เพื่อเตือนถึงผลข้างเคียงที่ร้ายแรงเหล่านี้

Baricitinib

Baricitinib เป็นตัวยับยั้ง JAK ตัวที่สองที่จะส่ง NDA (New Drug Application) ไปยัง FDA ในเดือนมกราคม 2016 FDA ได้ขยายระยะเวลาการตรวจสอบสำหรับ Baricitinib เพื่อให้มีเวลาในการตรวจสอบข้อมูลเพิ่มเติมจากผู้ผลิตยา Lily และ Incyte ข้อมูลเพิ่มเติมถูกจัดเตรียมตามการร้องขอข้อมูล FDA ข้อมูลเพิ่มเติมถูกมองว่าเป็นการแก้ไขครั้งใหญ่สำหรับ NDA ดั้งเดิมและเพิ่ม 3 เดือนในระยะเวลาการตรวจสอบ

ในเดือนธันวาคม 2559 คณะกรรมการขององค์การยาแห่งยุโรปสำหรับผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) แนะนำให้อนุญาตการตลาดในสหภาพยุโรป (EU) สำหรับ Olumiant (baricitinib) Baricitinib ได้รับการแนะนำสำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่มีโรคไขข้ออักเสบปานกลางถึงรุนแรงที่ยังไม่ตอบสนองอย่างเพียงพอหรือผู้ที่ไม่สามารถทนต่อหนึ่งหรือหลายโรค ‑ การปรับเปลี่ยนยาต้านโรคไขข้อ (DMARDs)

Baricitinib เป็นยายับยั้ง JAK1 / 2 ในช่องปากวันละครั้งที่ระบุไว้สำหรับการรักษาโรคไขข้ออักเสบปานกลางถึงรุนแรง ข้อมูลการทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นถึงการพัฒนาที่สำคัญในด้านความเจ็บปวดความเหนื่อยล้าสมรรถภาพทางกายและคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพทางกายภาพของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษามาก่อนหน้านี้

คำพูดจาก DipHealth

เพื่อเป็นการย้ำเตือนตัวยับยั้ง JAK นั้นจัดอยู่ในประเภทโมเลกุลขนาดเล็ก DMARDs ไม่ใช่ยาชีวภาพ ความแตกต่างหลักคือสารยับยั้ง JAK ทำงานภายในเซลล์ (ภายในเซลล์) และยาชีวภาพมีเป้าหมายนอกเซลล์ (เช่นตัวรับบนพื้นผิวของเซลล์) นอกจากนี้สารยับยั้ง JAK ยังเป็นยารับประทานในขณะที่สารชีวภาพสามารถฉีดหรือบริหารโดยการแช่

เนื่องจากผู้ที่เป็นโรคไขข้ออักเสบไม่ได้มีการตอบสนองต่อการรักษาเหมือนกันจึงเป็นสิ่งสำคัญในการพัฒนาและสร้างทางเลือกการรักษาใหม่ ๆ นอกเหนือจาก tofacitinib และ baricitinib ซึ่งถูกกล่าวถึงข้างต้นแล้วการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 นั้นกำลังดำเนินการโดยใช้ filgotinib และ ABT-494 ทั้งตัวยับยั้ง JAK1