Anacetrapib สำหรับการเพิ่ม HDL - ความหวังใหม่สำหรับ CETP Inhibitors?

ในช่วงกลางปี ​​2560 เมอร์คประกาศผลลัพธ์ที่น่าพอใจด้วยการทดลองเปิดเผยซึ่งเป็นผลการศึกษาที่สำคัญเกี่ยวกับยาที่ใช้ในการสืบสวน anacetrapib Anacetrapib ถูกออกแบบมาเพื่อเพิ่มระดับ HDL คอเลสเตอรอล (“ ดี”) ข่าวประชาสัมพันธ์ของเมอร์คระบุว่าเมื่อเพิ่มการรักษาด้วยสเตตินยาอะเซสทราพีบช่วยลดอุบัติการณ์ของโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจ

การประกาศดังกล่าวสร้างความประหลาดใจอย่างยิ่งใหญ่ให้กับผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจ

ทำไมต้องประหลาดใจ

Anacetrapib เป็นตัวยับยั้งโปรตีนการถ่ายโอนคอเลสเตอรอล (CETP) ซึ่งเป็นกลุ่มของยาที่ออกแบบมาเป็นพิเศษเพื่อเพิ่มระดับ HDL คอเลสเตอรอลในเลือดอย่างมาก เนื่องจากระดับคลอเรสเตอรอล HDL ที่เพิ่มขึ้นนั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจที่ลดลงมานานผู้เชี่ยวชาญเชื่อว่ายาที่ยับยั้ง CETP จะพิสูจน์ได้ว่าเป็นประโยชน์อย่างมากในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูง

ดังนั้นตั้งแต่ปี 1990 บริษัท ยาหลายแห่งใช้เงินหลายพันล้านดอลลาร์ในการพัฒนาและทดสอบสารยับยั้ง CETP หลายตัว ผู้เชี่ยวชาญด้านหัวใจและหลอดเลือดและนักลงทุนเกือบเป็นเอกฉันท์ในความคิดว่าอย่างน้อยสารยับยั้ง CETP บางส่วนจะกลายเป็นภาพยนตร์เรื่องนี้

มันไม่ได้เป็นอย่างนั้น ในความเป็นจริงหลายปีก่อนการประกาศของเมอร์คในปี 2560 สารยับยั้ง CETP ได้รับการยกย่องอย่างกว้างขวางว่าเป็นหนึ่งใน "รูปปั้น" ที่มีค่าใช้จ่ายสูงที่สุดในประวัติศาสตร์เภสัชกรรม

แม้จะมีการประกาศเบื้องต้นของเมอร์คเกี่ยวกับความสำเร็จกับ anacetrapib ผู้เชี่ยวชาญหลายคนยังคงสงสัยว่าสารยับยั้ง CETP โดยทั่วไปหรือโดยเฉพาะอย่างยิ่ง anacetrapib จะมีผลดีต่อชีวิตของผู้คนหรือผลกำไรของ บริษัท ยา

ประวัติโดยย่อของ CETP Inhibitors

การยับยั้งเอนไซม์ CETP กลายเป็นเป้าหมายที่น่าดึงดูดสำหรับผู้ผลิตยาในปี 1990 เมื่อมีการเรียนรู้ว่าหนูที่ขาด CETP มีระดับ HDL สูงและต้านทานต่อหลอดเลือด

หลังจากนั้นไม่นาน (เมื่อนักวิจัยเริ่มมองหาพวกเขา) หลายคนถูกระบุว่ามีการกลายพันธุ์ในยีน CETP ของพวกเขาที่กลายเป็นที่เกี่ยวข้องกับระดับ HDL สูงและความเสี่ยงลดลงอย่างมากจากโรคหลอดเลือดหัวใจ (CAD)

ความหมายชัดเจน: เพียงออกแบบยาที่ยับยั้ง CETP และคุณจะยกระดับ HDL และลดโรคหลอดเลือดหัวใจ บริษัท ยาหลายแห่งได้เปิดตัวโปรแกรมหลักเพื่อทำสิ่งนั้น และในช่วงกลางปี ​​2000 การทดสอบทางคลินิกกับสารยับยั้ง CETP ที่มีแนวโน้มได้เริ่มต้นขึ้นเพื่อการประโคมที่ยอดเยี่ยมและการนับไก่อย่างกระตือรือร้น

ดังนั้นความประหลาดใจจึงเกิดขึ้นจริงเมื่อนานกว่าทศวรรษผลของการทดลองทางคลินิกกับสารยับยั้ง CETP จึงเป็นเรื่องที่น่าผิดหวัง

ยาตัวแรกที่จะล้มเหลวคือ torcetrapib (ไฟเซอร์) ในปี 2549 ในการทดลอง ILLUMINATE ผู้คนจากประชากรที่มีความเสี่ยงสูงได้รับการสุ่มเพื่อรับทั้งยา torcetrapib หรือยาหลอก (พร้อมกับยาสเตติน) สารยับยั้ง CETP ดูเหมือนจะทำในสิ่งที่ทุกคนต้องการ: ผู้ที่ได้รับ torcetrapib มีระดับ HDL เพิ่มขึ้น 72% และลดคอเลสเตอรอล LDL 24% - ดังนั้นการลดลงอย่างมากของโรคหลอดเลือดหัวใจจึงเป็นที่คาดการณ์ไว้

อย่างไรก็ตามสิ่งที่ตรงกันข้ามเกิดขึ้น ในตอนท้ายของการศึกษาคนสุ่มตัวอย่างเพื่อ torcetrapib จริง ๆ แล้วมีร้อยละ 25 เพิ่ม ในเหตุการณ์หลอดเลือดหัวใจและเพิ่มขึ้น 58 เปอร์เซ็นต์ในการเสียชีวิต ไฟเซอร์ปล่อย torcetrapib อย่างรวดเร็ว

ผู้เชี่ยวชาญแสดงความประหลาดใจอย่างกว้างขวางและตกตะลึงที่ผลลัพธ์เชิงลบนี้ ความประหลาดใจหันไปสู่การลาออกในช่วงหลายปีต่อมาเนื่องจาก CETP ตัวยับยั้งอื่น ๆ ที่อยู่ระหว่างการพัฒนาก็ไม่สามารถปรับปรุงผลลัพธ์ได้

ในปี 2012 ฮอฟแมน - ลาโรชหยุดการพัฒนาตัวยับยั้ง CETP ของพวกเขา dalcetrapib เมื่อการวิเคราะห์ชั่วคราวของการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ของพวกเขาแสดงให้เห็นว่าไม่มีประโยชน์ทางคลินิก

และในปี 2558 Eli Lilly หยุดพัฒนา evacetrapib ด้วยเหตุผลเดียวกัน

ภายในปี 2558 เกือบทุกคนเชื่อว่าการติดตามตัวยับยั้ง CETP ได้กลายเป็นซอยตัน อันที่จริงแล้วเมอร์คคิดว่าจะหยุดการทดลองแบบเปิดเผยด้วย anacetrapib ในเวลานั้น แต่ในที่สุดก็ได้รับเลือกให้ทำต่อไป

เมื่อถึงเวลาที่เมอร์คประกาศในเดือนมิถุนายน 2560 มันเป็นความสำเร็จที่ชัดเจนของตัวยับยั้ง CETP ไม่ใช่ความล้มเหลวซึ่งเป็นเรื่องที่น่าประหลาดใจ

ไม่ว่าจะด้วยวิธีใดไม่มีใครน่าแปลกใจจริงๆ

ถ้าเราจะดูอย่างใกล้ชิดถึงสิ่งที่เป็นที่รู้จักเกี่ยวกับ HDL lipoproteins และ CETP ผลลัพธ์ที่ "น่าประหลาดใจ" ที่เห็นด้วยตัวยับยั้ง CETP ต่างๆนั้นไม่น่าแปลกใจเลย

ปรากฎว่าการกระทำของเอนไซม์ CETP นั้นซับซ้อนมากและมีผลกระทบต่าง ๆ ไม่เพียง แต่กับ HDL คอเลสเตอรอล แต่ยังรวมถึง LDL คอเลสเตอรและในด้านอื่น ๆ ของการเผาผลาญไขมันเนื่องจากความซับซ้อนนี้จึงไม่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าได้ว่าจะมีผลอย่างไรต่อการลดลงของเอนไซม์ CETP ที่มีต่อผลลัพธ์ทางคลินิก เอกสารการวิจัยแสดงหลักฐานมากมายว่าการยับยั้ง CETP อาจทำให้สิ่งเลวร้ายลงในบางสถานการณ์

ตัวอย่างเช่นในขณะที่ (ตามที่เราได้บันทึกไว้) บางคนที่มีการลดลงของพันธุกรรมในกิจกรรม CETP มีระดับ HDL สูงและมีความเสี่ยงลดลงสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่กลับกลายเป็นว่าคนอื่น ๆ ที่มีการลดพันธุกรรมใน CETP ชนิดต่าง ๆ แต่ เพิ่มขึ้น ความเสี่ยงของโรคหัวใจ ดูเหมือนว่าเอนไซม์ CETP บางครั้งสามารถส่งเสริมและบางครั้งป้องกันจากหลอดเลือดเร่งขึ้นอยู่กับรายละเอียดทางพันธุกรรมของบุคคลในสถานะการเผาผลาญของพวกเขาและอาจเป็นปัจจัยอื่น ๆ

เพื่อแสดงให้เห็นถึงจุดนี้นักวิจัยดูเหมือนจะได้ระบุกลุ่มย่อยของคนจากการทดลอง ILLUMINATE ที่มีรายละเอียดทางพันธุกรรมบางอย่างซึ่ง torcetrapib ลดความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด (แม้จะมีความจริงที่ว่ายานี้เลวลงผลลัพธ์ในประชากรโดยรวม) บางทีการใช้ CETP inhibitors ที่ประสบความสำเร็จอาจต้องมีการคัดเลือกผู้ป่วยอย่างระมัดระวังโดยใช้พันธุกรรมและ / หรือการทำโปรไฟล์เมตาบอลิซึม

ประเด็นก็คือความสำเร็จหรือความล้มเหลวของการยับยั้ง CETP นั้นซับซ้อนและมีหลายปัจจัยและทุกคนที่อ้างว่า“ ประหลาดใจ” จากผลลัพธ์ทางคลินิกกับยาใด ๆ เหล่านี้อาจล้มเหลวในการทำความเข้าใจว่าปัญหานี้ซับซ้อนเพียงใด

Anacetrapib จะกลายเป็นเรื่องใหญ่หรือไม่?

ในการทดลองเปิดเผยพบว่ามีผู้ป่วยโรคหลอดเลือดตีบตันกว่า 30,000 คนที่ได้รับยาอะเซสทราพีบรวมทั้งยา atorvastatin หรือ atoravstatin ขนาดสูง หลังจากสี่ปีมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจลดลง 9% ในผู้ที่ได้รับยา ผลลัพธ์ที่วัดได้ในการศึกษาแบบเปิดเผยนั้นประกอบด้วยการเสียชีวิตจาก CAD, โรคหัวใจและข้อกำหนดสำหรับการขยายหลอดเลือดหัวใจ (นั่นคือการผ่าตัดบายพาสและ / หรือการใส่ขดลวด) อย่างไรก็ตามไม่มีการลดลงของการเสียชีวิตโดยรวม

ในการแถลงข่าวเมอร์คระบุว่าพวกเขาจะ“ พิจารณาว่าจะยื่น” เพื่อขออนุมัติยากับ FDA หรือไม่ ความเงียบนี้เป็นสิ่งผิดปกติสำหรับการแถลงข่าวของ บริษัท ยาที่ประกาศการทดลองทางคลินิกที่ประสบความสำเร็จ เป็นไปได้ว่าการรับรู้โดยปริยายว่าขนาดของผลประโยชน์จาก anacetrapib นั้นค่อนข้างน้อยเมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่ไม่รู้จักจากการรักษาระยะยาวกับยานี้

Anacetrapib จะถูกเก็บไว้เป็นเวลานานในเซลล์ไขมันและยังคงอยู่ในร่างกายเป็นเวลานาน สิ่งนี้อาจกลายเป็นสิ่งที่น่ากังวลอย่างยิ่งถ้าหากพบว่าเป็นพิษที่หายาก แต่ร้ายแรงในที่สุด ปัจจัยนี้เป็นสิ่งที่ บริษัท จะต้อง "พิจารณา" ตามที่ตัดสินใจว่าจะเดินหน้าต่อไปหรือไม่

ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าน่าสงสัยว่าเมอร์คคาดหวังสิ่งที่ยิ่งใหญ่จากยานี้และดูเหมือนว่าไม่น่าเป็นไปได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งว่ายาแก้พิษในที่สุดก็จะกลายเป็นสารยับยั้ง CETP บล็อกบัสเตอร์ที่ทุกคนคาดหวัง

ตอนนี้ดูเหมือนว่ามีแนวโน้มว่า anacetrapib อาจกลายเป็นตัวแทนเฉพาะในการจัดการความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด

คำพูดจาก DipHealth

การประกาศผลที่ประสบความสำเร็จของเมอร์คในคลินิกของพวกเขาด้วยยา CETP inhibitor anacetrapib ในขณะที่ให้กำลังใจควรได้รับการพิจารณาอย่างรอบคอบในเวลานี้

จากประวัติที่น่าผิดหวังของสารยับยั้ง CETP อื่น ๆ ลักษณะเฉพาะบางประการของยานี้และความจริงที่ว่าเมอร์คเองดูเหมือนไม่แน่ใจเกี่ยวกับยาเสพติดเราไม่ควรตื่นเต้นเกินไปในจุดนี้เกี่ยวกับยาแก้พิษเป็นวิธีใหม่ที่สำคัญในการลดความเสี่ยง.