Adrenoleukodystrophy (ALD) - โรคน้ำมันของ Lorenzo

Adrenoleukodystrophy (ALD) เป็นโรคความผิดปกติที่สืบทอดมาซึ่งเยื่อหุ้มเซลล์รอบเซลล์ประสาทเรียกว่าเยื่อไมอีลินเริ่มแตกสลาย ในขณะที่โรคเกิดขึ้น ALD อาจทำให้เกิดอาการทางระบบประสาทมากมายเช่นการชักให้เกิดการตื่นตัวการชักอาการการสูญเสียทักษะยนต์การพูดและการได้ยินการตาบอดและในที่สุดภาวะสมองเสื่อมที่ไม่ตอบสนองได้รับความสนใจจากทั่วโลกผ่านภาพยนตร์เรื่อง "Lorenzo's Oil" ในปี 1992 ALD บางครั้งเรียกว่าโรคอ้วนของ Lorenzo

ALD เป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายากมากที่มีผลต่อหนึ่งในทุก 21,000 ชายเกิดและหนึ่งในทุก 16,000 หญิงเกิด. สามารถวินิจฉัยได้ด้วยการทดสอบทางพันธุกรรมที่สามารถตรวจหาการกลายพันธุ์ที่เรียกว่า ABCD1 ได้ การทดสอบแบบเดียวกันนี้สามารถใช้สำหรับการตรวจคัดกรองก่อนคลอดก่อนคลอดและก่อนตั้งครรภ์ได้

ในขณะที่การเริ่มมีอาการสามารถช่วงตั้งแต่เด็กปฐมวัยไปจนถึงวัยผู้ใหญ่ต่อมาเด็กที่อายุน้อยกว่าจะได้รับผลกระทบรุนแรงที่สุดโดยปกติแล้วความตายมักเกิดขึ้นที่ใดก็ได้ตั้งแต่หนึ่งถึง 10 ปีหลังจากเกิดอาการครั้งแรก

Inheritance Patterns

อาการของ ALD อาจแตกต่างกันตามเพศและช่วงเวลาของชีวิตเมื่อปรากฏตัวครั้งแรก ALD เป็นโรคที่มีการย่อยสลายแบบ X-linked ซึ่งหมายความว่าการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมนั้นตั้งอยู่บนโครโมโซม X หนึ่งในสองที่กำหนดเพศบุคคล ตัวเมียมีโครโมโซม X สองตัว (XX) และตัวผู้มีโครโมโซม X และ Y (XY)

โดยทั่วไปแล้วเพศชายส่วนใหญ่จะได้รับผลกระทบจากความผิดปกติแบบถอยถอย X-linked ในขณะที่ผู้หญิงมักเป็นพาหะของการกลายพันธุ์ มีหลายสาเหตุนี้:

• ถ้าคู่มีลูกชายแม่จะให้โครโมโซม X กับการกลายพันธุ์ ABCD1 ในขณะที่พ่อจะให้โครโมโซม Y เนื่องจากมารดาส่วนใหญ่จะมีโครโมโซม X ที่ได้รับผลกระทบและโครโมโซม X ปกติหนึ่งตัวเด็กผู้ชายจะมีโอกาสได้รับ ALD 50/50
• ถ้าทั้งคู่มีผู้หญิงคนหนึ่งก็หายากมากที่แม่และพ่อจะมีส่วนร่วมในการกลายพันธุ์ ABCD1 ในกรณีส่วนใหญ่เด็กผู้หญิงจะมีโครโมโซม X ปกติ ในกรณีเช่นนี้โรคอาจพัฒนาไปได้ แต่จะรุนแรงขึ้นมากเนื่องจากโครโมโซม X ปกติจะครอบงำโครโมโซม X ที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 แบบถอยหลัง

สาเหตุ

การกลายพันธุ์ของยีน ABCD1 ทำให้เกิดการพร่องของโปรตีนที่ร่างกายต้องการเพื่อทำลายโมเลกุลไขมันที่เรียกว่ากรดไขมันยาว (VLCFA) การสะสมของ VLCFA ดูเหมือนจะมีผลต่อการอักเสบค่อยๆทำลายเซลล์เยื่อไมอีรินของเซลล์ที่ประกอบด้วยสารสีขาวของสมอง นอกจากนี้ยังช่วยลดการทำงานของต่อมหมวกไตและอัณฑะโดยตรงซึ่งทั้งสองอย่างนี้ผลิตฮอร์โมน

ทำไมเซลล์เหล่านี้ถึงได้รับผลกระทบและไม่ใช่คนอื่น ๆ ยังไม่ชัดเจนว่าความเข้มข้นของ VLCFA จะเหมือนกันทั่วทุกร่างกาย นอกจากนี้ความเข้มข้นของ VLCFA ในเลือดสูงไม่จำเป็นต้องสอดคล้องกับอาการ ALD ในความเป็นจริงบางคนที่มีความเข้มข้นสูงจะมีอาการอ่อนลงในขณะที่ผู้หญิงบางครั้งจะมีค่า VLCFA ตามปกติอย่างสมบูรณ์ในเลือด

โดยทั่วไปแล้ว 99 เปอร์เซ็นต์ของเพศชายที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 จะมีความเข้มข้น VLCFA ผิดปกติ

อาการ

แม้ว่าเด็กจะได้รับการดัดแปลง ABCD1 แต่อาการที่เขาหรือเธออาจได้รับอาจแตกต่างกันไปอย่างมาก ในที่สุดจะมีหลายรูปแบบที่แตกต่างกันของการกลายพันธุ์ (genotypes) ซึ่งแต่ละที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่แตกต่างกันของโรค (ฟีโนไทป์)

ในขณะที่นักวิทยาศาสตร์ยังไม่เข้าใจรูปแบบเหล่านี้ได้อย่างสมบูรณ์พวกเขาสามารถอธิบายลักษณะฟีโนไทป์ที่มีลักษณะเฉพาะร่วมกันในเพศชายและเพศหญิงโดยเฉพาะอายุที่เริ่มมีอาการและเป็นโรคทั่วไปของโรค

กลุ่มตัวอย่างเพศชาย ALD

ประมาณร้อยละ 35 ของคดี ALD เกิดขึ้นก่อนอายุ 11 ปีขณะที่ผู้ชายอายุ 21 ถึง 37 ปีเป็นกลุ่มที่มีขนาดใหญ่ (46 เปอร์เซ็นต์) อาการของโรคนี้มักจะรุนแรงขึ้นและในบางกรณีอาจไม่ค่อยมีความคืบหน้ามากกว่า บางขั้นตอน

สี่ลักษณะทั่วไปของเพศชายสามารถอธิบายได้กว้าง ๆ ดังนี้:

• วัยเด็กสมอง ALD เกิดขึ้นระหว่างอายุ 3 ถึง 11 และเกี่ยวข้องกับการลดลงของการทำงานของระบบประสาทเริ่มต้นด้วยความไม่มั่นคงทางอารมณ์การสมาธิสั้นและพฤติกรรมก่อกวนและนำไปสู่อาการชักความยืดหยุ่นความไม่หยุดยั้งการสูญเสียทักษะยนต์ตาบอดและในที่สุดไม่ตอบสนอง การเป็นบ้า
• วัยรุ่น ALD เกิดขึ้นระหว่าง 11 และ 21 ที่มีอาการเช่นเดียวกับ ALD ในวัยเด็กแม้ว่าจะมีพัฒนาการที่ช้ากว่า
• Adrenomyeloneuropathy (AMN) เกิดขึ้นระหว่าง 21 และ 37 และเป็นลักษณะความเจ็บปวดเส้นประสาทก้าวหน้า (neuropathy), มอเตอร์บกพร่องและการทำงานทางประสาทสัมผัสและความผิดปกติทางเพศ ประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์จะมีความคืบหน้าในสมอง ALD
• ผู้ใหญ่ ALD เป็นประเภทที่ทั้งหมด hallmarks ของ cerebral ALD แต่ไม่มีอาการ AMN ก่อนหน้า

เด็กร้อยละ 50 ที่อายุน้อยกว่า 8 ปีจะไม่ได้รับเชื้อโรค แต่พัฒนาขึ้น โรค Addison's, โรคที่ต่อมหมวกไตไม่ผลิตฮอร์โมนเพียงพอสำหรับร่างกายทำงานปกติ หรือที่เรียกว่าอาการไม่เพียงพอต่อมหมวกไตอาการมักจะไม่เฉพาะเจาะจงและรวมถึงความเมื่อยล้าคลื่นไส้ผิวคล้ำและเวียนศีรษะเมื่อยืน

มีบางคนที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 ที่ไม่ได้พัฒนาอาการ ALD ใด ๆ เลย เป็นการยากที่จะบอกว่ามีกี่คนที่ได้รับการวินิจฉัยว่า ALD มักได้รับการวินิจฉัยเฉพาะเมื่อมีอาการเท่านั้น เฉพาะเมื่อมีการตรวจคัดกรองเด็กทารกที่เด็กอาจได้รับการระบุและติดตาม (ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับการทดสอบด้านล่าง)

หญิงอาการ ALD

อาการ ALD ในเพศหญิงมีแนวโน้มที่จะพัฒนาเฉพาะในผู้ใหญ่และจะรุนแรงกว่าผู้ชายมาก ในความเป็นจริงผู้หญิงส่วนใหญ่ที่อายุต่ำกว่า 30 ปีจะไม่มีอาการทั้งหมด ยกเว้นอย่างเดียวคือโรค Addison ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ทุกเพศทุกวัย แต่มีผลต่อผู้หญิงประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์เท่านั้นที่มีอาการ ALD

โดยปกติแล้วจะเกิดขึ้นเฉพาะเมื่ออายุ 40 ปีเท่านั้นที่อาการลักษณะเฉพาะปรากฏขึ้นครั้งแรกซึ่งจำแนกตามลักษณะดังต่อไปนี้:

• myelopathy เล็กน้อย จะมีผลต่อผู้หญิง 50 เปอร์เซ็นต์ของ ALD ซึ่งทำให้เกิดความรู้สึกผิดปกติและบางครั้งอึดอัดที่ขารวมทั้งการสะท้อนที่โอ้อวด
• โรคกล้ามเนื้อมีความรุนแรงปานกลางถึงรุนแรง, ส่งผลกระทบต่อร้อยละ 15 ของผู้หญิง, เป็นลักษณะอาการ AMN ชาย, แม้ว่าอ่อนโยน.
• Cerebral ALD มีผลต่อประมาณ 2 เปอร์เซ็นต์ของผู้หญิงที่มี ALD เท่านั้น

การวินิจฉัยโรค

ALD อาจเป็นเรื่องยากที่จะตรวจพบได้เนื่องจากโรคมีหลายรูปแบบและมักสับสนกับความผิดปกติอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงเริ่มต้น ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของความสนใจ / ขาดการทรงกลมกลืน (ADHD) และหลายเส้นโลหิตตีบ (MS) โรคอื่นที่เกิดจากการทำลายเส้นประสาท

ถ้าสงสัย ALD ขั้นตอนแรกก็คือการวัดความเข้มข้นของ VLCFA ในตัวอย่างเลือด นี้จะดำเนินการกับการทดสอบที่รู้จักกันเป็น แก๊สโครมาโทกราฟี - ซึ่งสามารถตรวจจับและวัดสารประกอบเฉพาะขึ้นอยู่กับคุณสมบัติการดูดกลืนแสงของพวกเขา หากค่า VLCFA สูง การทดสอบทางพันธุกรรม จะทำเพื่อยืนยันการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ ABDC1

หากมีการระบุอาการของสมองการทดสอบการถ่ายภาพที่เรียกว่า การสะท้อนด้วยคลื่นแม่เหล็ก (MRI) อาจสั่งซื้อได้ MRI ซึ่งใช้สนามแม่เหล็กและคลื่นวิทยุเพื่อให้เห็นภาพอวัยวะสามารถวัดการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยของสีขาวในสมองได้ การเปลี่ยนแปลงถ้ามีสามารถวัดได้ด้วยระบบที่เรียกว่าคะแนน Loes ซึ่งประเมินความรุนแรงของความผิดปกติของสมองในระดับ 0 ถึง 34 คะแนนใด ๆ ที่สูงกว่า 14 ถือว่ารุนแรง

การคัดกรอง ALD

การทดสอบทางพันธุกรรมสามารถใช้ในการตรวจหาหญิงตั้งครรภ์และทารกแรกเกิดเพื่อหาการกลายพันธุ์ ABCD1 ได้ ปัจจุบันแคลิฟอร์เนียคอนเนตทิคัตฟลอริด้ามิชิแกนมินนิโซตาเนบราสกานิวเจอร์ซีย์นิวยอร์กเพนซิลเวเนียเทนเนสซีและวอชิงตันรวมถึง ALD ในการตรวจคัดกรองการเกิดครั้งแรก

ความท้าทายในการตรวจคัดกรองคือว่าการปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ ABCD1 ไม่สามารถทำนายได้ว่าอาการใด ๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ดีเพียงใด ในทางกลับกันอาจช่วยให้มั่นใจว่าการรักษาจะได้รับการจัดส่งทันทีหากมีอาการและเกิดขึ้น

การทดสอบทางพันธุกรรมสามารถใช้สำหรับการตรวจคัดกรองก่อนตั้งครรภ์ ในกรณีเช่นนี้ถ้าผู้หญิงคนหนึ่งทดสอบบวกสำหรับการกลายพันธุ์ ABCD1 ซึ่งหมายความว่าหนึ่งในโครโมโซม X ของเธอมีการกลายพันธุ์ ABCD1 คู่จะมีโอกาสร้อยละ 50 ในการมีบุตรบางรูปแบบของ ALD ถ้าแม่ทดสอบในเชิงบวกพ่อยังสามารถทดสอบได้ แต่ก็ไม่น่าเป็นไปได้อย่างยิ่งว่าเขาจะมีการกลายพันธุ์ ABCD1 นอกจากจะมีอาการ ALD และยังไม่ได้รับการวินิจฉัย

การรักษา

การระบุชนิดของ ABCD1 ก่อนหน้านี้มีความสำคัญต่อการรักษา ALD ที่มีประสิทธิภาพ จากการบำบัดที่ใช้อยู่ในปัจจุบันการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากเลือด (stem cell-hematopoietic stem cell transplant) เพียงอย่างเดียวก็สามารถที่จะหยุดการสูญเสีย myelin ไปสู่การพัฒนาสมอง ALD ได้

ในขณะที่การรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทนสามารถใช้ในการรักษาโรค Addison ได้ ส่วนน้ำมันลอเรนโซการแทรกแซงอาหารยังคงเป็นข้ออ้างที่มีการถกเถียงกันอย่างมากโดยมีหลักฐานทางคลินิกเพียงเล็กน้อยเพื่อสนับสนุนการใช้งาน

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell-HSCT) เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งเด็กที่มี ALD จะได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดในปริมาณสูงและอาจเป็นรังสีที่ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอลงเพื่อไม่ให้ปฏิเสธเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้รับบริจาค หลังจากนั้นเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคที่ได้รับการจับคู่จะได้รับการรวบรวมจากไขกระดูกหรือเลือดหมุนเวียนและส่งผ่านไปยังผู้รับ

เมื่อไขกระดูกเริ่ม "นำมาใช้" เซลล์เหล่านี้มันจะเริ่มผลิตโปรตีนที่สามารถทำลาย VLCFA ที่สะสมได้โดยปกติภายในไม่กี่เดือนหรือแม้แต่สัปดาห์

ในขณะที่ HSCT ได้รับการแสดงเพื่อยืดอายุและป้องกันด้านร้ายแรงของ ALD ประสิทธิภาพของการรักษาอาจแตกต่างกันไป นอกจากนี้กระบวนการที่ตัวเองเรียกร้องให้เด็กบางคนได้รับการป้องกันจากภูมิคุ้มกันจะตายจากการติดเชื้อก่อนที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษา ด้วยเหตุนี้ HSCT จะดำเนินการเฉพาะเมื่อมีอาการของ ALD ในสมองเกิดขึ้น ได้แก่ ในชายหรือชาย

การปลูกถ่ายที่ประสบความสำเร็จครั้งแรกเกิดขึ้นในปี 1990 และมีคนอื่นอีกมากมายตั้งแต่ เด็กชายตอบดีกว่าผู้ใหญ่และมักจะแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงคะแนนในคะแนนของพวกเขา จากการวิจัยของมหาวิทยาลัยมินนิโซตาในขณะที่การปลูกถ่ายไม่จำเป็นต้องปรับปรุงอาการทั้งหมด แต่ก็ดูเหมือนว่าจะป้องกันการเสื่อมสภาพของระบบประสาทหรือจิตเวชต่อไป

สิ่งหนึ่งที่ HSCT ไม่เรียกคืนคือความไม่เพียงพอของต่อมหมวกไต

เมื่อทำในคน HSCT ดูเหมือนจะหยุดแทนที่จะย้อนอาการของ ALD ในขณะที่สมรรถภาพทางจิตมักจะมีเสถียรภาพหน้าที่ของมอเตอร์จะลดลงแม้จะได้รับการรักษาก็ตาม นอกจากนี้จากผลการศึกษาของโรงพยาบาล Necker-Enfants Malades ในกรุงปารีสความเสี่ยงในการเสียชีวิตจากการปลูกถ่ายมีสูง จาก 14 เพศชายที่เป็นผู้ใหญ่ที่รวมอยู่ในงานวิจัยนี้เสียชีวิต 6 รายเนื่องจากเป็นผลโดยตรงจากการติดเชื้อหลังปลูกถ่าย

การบำบัดทดแทนฮอร์โมน

เนื่องจากภาวะขาดแคลนต่อมหมวกไตไม่สามารถย้อนกลับไปได้กับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดการทดแทนฮอร์โมนทดแทน (HRT) จึงจำเป็นเพื่อทดแทนฮอร์โมนที่ไม่ได้ผลิตโดยต่อมหมวกไต ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของอาการนี้อาจเกี่ยวข้องกับ:

• ยา corticosteroid ในช่องปากเช่น prednisone หรือ Cortef (hydrocortisone) ที่ทานวันละ 1-3 ครั้ง
• Oral Florinef (fludrocortisone acetate) ใช้วันละ 1-2 ครั้ง

การฉีด Corticosteroid อาจได้รับหากคุณไม่สามารถทนต่อเวอร์ชันปากได้ผลข้างเคียงของ HRT ได้แก่ อาการคลื่นไส้ปวดศีรษะนอนไม่หลับการเปลี่ยนแปลงอารมณ์การรักษาแผลช้าช้ำที่ง่ายความอ่อนแอของกล้ามเนื้อการเปลี่ยนแปลงประจำเดือนการชักและการพัฒนาความดันโลหิตสูงโรคกระดูกพรุนหรือโรคต้อหิน

น้ำมันลอเรนโซ

น้ำมันของลอเร็นโซได้รับการพัฒนาขึ้นโดย Augusto และ Michaela Odone ในปี 1985 เพื่อเป็นตัวช่วยสุดท้ายในการรักษาบุตร Lorenzo ซึ่งเคยมีอาการสมองรุนแรงอย่าง ALD การรักษาซึ่งประกอบด้วยน้ำมันจาก rapeseed และน้ำมันมะกอกถูกเชื่อว่าเริ่มแรกที่จะหยุดและแม้กระทั่งย้อนกลับแน่นอนของโรค

ในขณะที่น้ำมันของ Lorenzo สามารถทำให้ระดับ VLCFA เป็นปกติในเลือดการใช้ยานี้ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงความเสื่อมของระบบประสาทที่ช้าลงหรือช่วยปรับปรุงการทำงานของต่อมหมวกไต สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่า VLCFA มีบทบาทน้อยในการลุกลามของโรคเมื่อมีการจัดตั้งขึ้น

นอกจากนี้ไม่มีหลักฐานว่าน้ำมันของลอเร็นโซสามารถป้องกันหรือชะลอการพัฒนา ALD ในคนที่มีการกลายพันธุ์ ABCD1 ที่ไม่มีอาการชี้ให้เห็นต่อไปว่าเราจำเป็นต้องเรียนรู้เกี่ยวกับโรคนี้มากแค่ไหน